L'Istituto Italiano di Cultura a Malta fu fondato nel febbraio 1971 e disposto, provvisoriamente, presso gli uffici dell’Ambasciata d’Italia. Tre anni dopo fu trasferito nella sua sede attuale davanti al Palazzo del Gran Maestro in St. George’s Square a Valletta (una delle piazze più prestigiose della città), legandosi indissolubilmente alla storia dell’Ordine di Malta.
Infatti, conosciuto originariamente col nome di Guardia della Piazza e ancora sprovvisto del maestoso portico neoclassico che oggi lo contraddistingue, l’edificio fu costruito nel 1603 per volere di Alof de Wignacourt, Gran Maestro dell’Ordine di Malta dal 1601 al 1622 e uno dei patroni di Caravaggio dal suo arrivo sull’isola fino all’arresto e alla successiva espulsione dall’Ordine nel 1608.
La lapide murata sull'ingresso dell'edificio ricorda proprio l’originale destinazione ad armeria e, successivamente, ad archivio degli atti ufficiali del Sovrano Militare Ordine di Malta, tanto da attribuirgli il nome e le funzioni di Cancelleria dell'Ordine.
Sotto il portoghese António Manoel de Vilhena (Gran Maestro dal 1722 al 1736) si ebbe un primo riadattamento strutturale, tanto che ancora oggi, sull’ingresso del salone d’onore dell’Istituto, campeggia un suo busto.
Manoel de Vilhena, tra le altre cose, nel 1722 chiamò a Malta Niccolò Nasoni, pittore nato a San Giovanni Valdarno e molto attivo a Siena e Roma, per affidargli il nobile compito di decorare il soffitto del Salone. Al centro dell’affresco, infatti, campeggia lo stemma del Gran Maestro, circondato dai ritratti dei suoi predecessori insieme allo stemma di Qormi - che farà poi parte dello stemma di Manuel Pinto de Fonseca, Gran Maestro dal 1741 al 1773 e quart’ultimo a occupare quella carica prima della cacciata dell'Ordine da Malta per opera di Napoleone nel giugno del 1798.
Nasoni soggiornò sull’isola fino al 1725, prima di trasferirsi definitivamente in Portogallo, lavorando anche alla decorazione dei corridoi e dei soffitti del Palazzo Magistrale della Valletta, del Vestibolo dell'Auberge de Provence (che attualmente ospita il Museo Nazionale di Archeologia), dei Palazzi di Verdala e di Sant'Anton (ora residenze del Presidente della Repubblica), e della Cripta dei Gran Maestri nella Concattedrale di San Giovanni.
Durante il periodo coloniale, tra il 1813 e il 1964, l'edificio fu invece adibito in parte a sede della Guardia del Corpo del Governatore e in parte a Biblioteca delle guarnigioni, iniziando così a contraddistinguersi, fin da quegli anni, come un centro di cultura.
Dopo l'Indipendenza della nazione dal Regno Unito ottenuta nel 1964, infine, l’edificio ospitò il Foreign and Commonwealth Office, fino a quando, in seguito agli accordi del 1967 tra Malta e Italia, una parte fu concessa all’Istituto Italiano di Cultura. Nel 1974 fu proprio Aldo Moro, in veste di ministro, a inaugurare la nuova sede dell’Istituto.
